标题中的“解析新冠病毒真实的全病毒三维结构”是自2019年底新冠病毒流行以来，很多生命科学家，进一步说是令结构生命科学家头疼的难题，这同时也是清华大学结构生物学高精尖创新中心、生命科学学院研究员李赛课题组的研究课题。

2020年9月14日，清华大学李赛课题组和浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士课题组，利用冷冻电镜断层成像和子断层平均重构技术成功解析了新冠病毒（SARS-CoV-2）全病毒三维结构，其平均分辨率达到0.87–1.1nm。

研究成果于2020年9月15日以“新冠病毒的全分子结构”（Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus）为题在国际权威学术期刊《细胞》杂志上在线发表。

李赛课题组在第一时间免费向全球分享所有结构。李赛课题组和李兰娟院士课题组的新冠病毒（SARS-CoV-2）全病毒三维结构的解析，揭开了新冠病毒的神秘面纱，为世界对新冠病毒的认识、抗击疫情以及疫苗和抗体的研发都有极为重要的意义。

《细胞》审稿人在评审意见里称赞道：“这项工作展示了迄今为止我所见过的最完整新冠病毒形象，这也是使用冷冻电镜断层成像方法解析完整颗粒结构的一次绝妙的应用……”

清华大学结构生物学高精尖创新中心、生命科学学院研究员李赛课题组与维也纳Nanographics公司利用Cryo-ET（冷冻电镜断层成像技术）获得的新冠病毒3D图像入选Nature2021开年最佳科技图片。

新冠病毒3D图像 图源：清华大学新闻《李赛：给新冠病毒“拍照”的人》

新冠病毒的“冠”即是它表面柔软的刺突蛋白。平均直径约为100纳米的新冠病毒表面遍布着刺突蛋白的触手，刺突蛋白摆动的触手可以让新冠病毒在攻击细胞时更具有灵活性，大多数疫苗和抗体的研发也针对于该蛋白。

清华大学结构生物学高精尖创新平台新闻消息显示：在这项研究中，浙大团队提供了经严格灭活、含有新冠病毒的细胞培养液，保证了样品的天然结构。清华团队在二级实验室提纯浓缩病毒后，使用实验室开发的高通量、高分辨冷冻电镜断层成像技术（cryo-ET），采集了100TB数据、筛选出2294颗病毒颗粒（目前已知的关于新冠病毒最大的cryo-ET数据集），并重构出一颗具有代表性的完整的病毒三维结构，分辨率达7.8-11Å。统计结果表明，新冠病毒囊膜平均直径约80纳米，表面约有30个刺突蛋白，内部约有30个核糖核蛋白复合物。

新冠病毒从神秘到显露真实面目，离不开两项重要的技术：冷冻电镜断层成像、电子断层平均重构。

冷冻电镜是用于扫描电镜的超低温冷冻制样及传输技术(Cryo-SEM)，可实现直接观察液体、半液体及对电子束敏感的样品，如生物、高分子材料等。观测精度达到1/10纳米，使科学家能够以亚纳米分辨率观察生物分子。

十几年前，冷冻电镜还是冷门技术，实际上国内掌握这项技术的人才到如今也并不多。较早布局冷冻电镜平台的高校和科研院所借助冷冻电镜在生命科学领域取得了不少科研突破。

2017年的诺贝尔化学奖颁给了三位冷冻电镜研究先驱——洛桑大学的Jacques Dubochet、哥伦比亚大学的Joachim Frank of Columbia University和MRC分子生物学实验室的Richard Henderson。冷冻电镜已经成为科学家研究生物大分子结构、进行蛋白分析、新药研发等科研活动的利器。新冠病毒流行以来，冷冻电镜是解析SARS-CoV-2的重要工具，使得新冠病毒的各项研究得以顺利进行。

就在几天前，2023 年 1 月 25 日，普林斯顿大学 / 清华大学颜宁团队在 PNAS 在线发表题为 "Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6" 的研究论文，该研究揭示了人电压门控钠通道 Nav1.6 的冷冻电镜结构。该研究展示了人类 Nav1.6 在辅助亚基 β 1 和成纤维细胞生长因子同源因子 2B ( FHF2B ) 存在下的冷冻电镜结构，总体分辨率为 3.1 Å。

颜宁研究成果原文：Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6 | PNAS

李赛课题组的成果得益于清华大学在过去十年里建成了世界上领先的冷冻电子显微镜平台。正是因为冷冻电镜平台的支撑，科学家在蛋白质结构研究领域取得了诸多科研突破。

清华大学生命科学学院院长王宏伟在接受新华社记者采访时说：“我们把生物大分子溶液滴在直径只有3至4毫米的金属载网上，形成一层非常薄的水膜，然后在毫秒之间把它冷冻到液氮温度（-196℃以下）。因为速度非常快，生物样本里的水分无法结晶，也来不及蒸发，而是形成一层薄冰。我们再把这样的样本保持低温放置在电子显微镜下观察，就可以获得它们的内部结构了。”

新冠疫情暴发以来，科学家们凭借冷冻电镜技术对新冠病毒进行了一系列重构和研究。比如，清华大学王新泉和张林琦团队借助冷冻电镜，解析出新冠病毒表面刺突蛋白受体结合区一些关键氨基酸位点的突变。

冷冻电镜技术生物大分子高清照相的方案主要分为三步骤：样品冷冻（保持蛋白溶液态结构）——冷冻成像（获取二维投影图像）——三维重构（从二维图像通过计算得到三维密度图）。

冷冻电镜工作流程中需要采集大量的数据，然后通过对这些数据经过处理和计算来重构出生物大分子的三维结构。

数据处理和计算需要大量的计算能力，例如：二维图像由透射电镜(TEM)采集，记录这些显微照片需要大量的数据存储：

图像典型大小6-8GB，可以缩小到1-3GB；

一套数据通常有5-10TB数据量，一台主流300kV电镜一年产生 1-2PB数据。

作为一家以算力系统集成为基础，GPU算力云服务为核心的算力服务公司，蓝耘持续聚焦生命科学领域的算力需求。针对生命科学研究以及冷冻电镜的高性能计算需求，蓝耘可为客户提供包括混合式企业HPC平台、软硬云一体化HPC交付方案、算力云订阅等服务，涵盖基因测序分析、样本筛选、蛋白质结构预测、分子动力学模拟、分子设计、药物靶点发现、药物晶型预测等应用场景。以算力为帆，面对日新月异的需求与挑战，做数字时代的幕后兵。

参考：

《新华每日电讯》调查观察：《清华“魔镜”为中国生命科学赢得宝贵先机》；

清华大学新闻：《李赛：给新冠病毒“拍照”的人》；

清华大学新闻：《清华大学李赛团队与浙江大学李兰娟团队合作解析出新冠病毒全病毒三维结构》。