2017年诺贝尔化学奖授予雅克·迪波什（Jacques Dubochet）,约阿基姆·弗兰克（Joachim Frank）和理查德·亨德森（Richard Henderson）三位生物物理学家，以表彰他们在冷冻电镜领域做出的贡献。

诺奖官方对冷冻电镜赞誉道：冷冻电镜技术“使得生物化学进入一个新时代”。

冷冻电镜，全称冷冻电子显微镜技术（Cryo－electron microscopy， Cryo－EM），也称低温电子显微镜，是指将生物大分子快速冷冻后，使用透射电子显微镜在低温环境下利用对样品进行成像，再经图像处理和重构计算获得样品三维结构的方法。

冷冻电镜和X射线晶体学、核磁共振被称作结构生物学研究的三大利器，三者共同构成了高分辨率结构生物学研究的基础，在获得生物大分子的结构并揭示其功能方面极为重要。冷冻电镜观测精度达到1/10纳米，使科学家能够以亚纳米分辨率观察生物分子。我国著名科学家施一公和颜宁使用冷冻电镜技术取得了诸多突破性研究成果。

2022年6月，施一公团队在Science上在线发表的最新成果——核孔复合物胞质环的高分辨率冷冻电镜结构

图为施一公团队获得的CR亚基的单颗粒冷冻电镜结构

图源：清华大学结构生物学高精尖创新中心

冷冻电镜技术生物大分子高清照相的方案主要分为三步骤：样品冷冻（保持蛋白溶液态结构）——冷冻成像（获取二维投影图像）——三维重构（从二维图像通过计算得到三维密度图）。

cryo-EM技术解析蛋白结构 图片来源：Curr Opin Struct Biol

使用冷冻电镜前，样本先经过生物制样、样品冷冻环节；对样本进行拍摄，得到数据采集后的诸多图像，如上图步骤a所示；将a所得图像进行挑选、对齐、分类，得到可以有效地用于三维重构的有序图像b；b图像为原始样品经过2D投影后得到的不同方向的投影图像，将其进行三维重构，得到样本三维结构，如图e所示；将e三维结构进行结构分析、研究，如图d所示。

透射电镜得到的是二维投影图像，样本的三维结构，需要通过一系列建模、变换，进行三维重构。其中，三维重构的核心是高性能计算：

颗粒图像信噪比极低，达到1Å精度，需要100万张分子颗粒图片，大量图像数据的选取，蛋白颗粒的挑选需要半自动化，对计算和存储有大量需求；

重构时间极其漫长，重构时间和精度对计算能力和配套软件的算法有较高要求；

三维重构中，需要对2D投影后的图像进行逆傅里叶变换，达到3D重构，需要进行以球谐函数（任何空间几何体表面都可以表示成球谐函数各分量的线性组合，在量子力学，计算机图形学，渲染光照处理以及球面映射等方面广泛应用）为基础的三维重构算法，用到大量计算；

样本数量和数据规模的不断扩大，使得冷冻电镜三维重构对计算资源的需求急剧增加。冷冻电镜数据的高效处理和高分辨率结构的解析，是当前结构生物学和计算机科学的难点问题之一。

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